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MRG003治療EGFR突變和驅動基因突變陰性的晚期NSCLC患者僅2次（6周），靶病灶縮小超50%，達PR，為NSCLC後線治療提供新策略。

肺癌對人類健康的威脅日益嚴重，據2020年WHO統計資料表明，我國肺癌年新發病例超81萬，年死亡病例超71萬，位居我國惡性腫瘤發病率和死亡率之首[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的一種類型，約占肺癌的80%-85%[2]。中國患者NSCLC的EGFR突變率高達60.0%[3]，針對晚期EGFR突變NSCLC患者，一線或二線標準治療仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為主，但是EGFR-TKI治療耐藥是NSCLC治療失敗導致腫瘤復發和疾病進展的主要原因。而針對驅動基因突變陰性的NSCLC患者，現時含鉑雙藥化療、免疫單藥及二者的聯合方案（聯合或不聯合貝伐珠單抗）是一線標準治療，但二線治療選擇及療效均非常有限[4]。囙此，如何進一步改善EGFR突變及驅動基因突變陰性NSCLC患者的生存獲益是現時臨床面臨的重要挑戰。

新一代抗體藥物偶聯物（ADC）MRG003或將為NSCLC二線及以上治療領域帶來新的突破，一項在EGFR陽性晚期NSCLC患者中評估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗中，NSCLC隊列入組的3例患者（包括EGFR突變和驅動基因突變陰性），既往經EGFR-TKI或化療治療長達一年之餘，疾病進展（PD），後續接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和均縮小50%以上，達部分緩解（PR），顯示出令人鼓舞的治療活性，為NSCLC後線治療帶來新的希望。同時也意味著以MRG003為代表的EGFR靶向ADC藥物將為晚期NSCLC帶來新的治療變革。

病例簡介及試驗入組

病例1患者為晚期原發性支氣管肺癌（腺癌），接受埃克替尼一線治療超過13個月之久，進展（不存在T790M突變）後入組MRG003針對EGFR陽性晚期NSCLC進行的Ⅱ期臨床試驗，治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小51.1%，療效評估達PR（圖1）。

圖1.治療前（左上：右肺上葉病灶；左下：肝臟轉移病灶）及治療後（右上：右肺上葉病灶；右下：肝臟轉移病灶）病灶變化

病例2患者為晚期右肺腺癌，接受吉非替尼一線治療近15個月，進展後接受阿美替尼二線治療5個月餘，疾病再次進展，入組Ⅱ期臨床試驗，接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小50.1%，療效評估達PR（圖2）。

圖2.治療前（左上：右肺門處病灶；左下：右側胸壁轉移瘤）及治療後（右上：右肺門處病灶；右下：右側胸壁轉移瘤）病灶變化

病例3患者為晚期肺鱗癌（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外顯子14、RET或NTRK基因組异常均為陰性），接受多西他賽+順鉑（DP）方案一線治療，12個月後疾病進展。隨後入組Ⅱ期臨床試驗接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小54.1%，療效評估達PR（圖3）。

圖3.治療前（左）及治療後（右）右肺門處病灶變化

錶1.Ⅱ期臨床試驗的3個NSCLC人群中，患者的治療及療效評估情况

病例點評

EGFR是EGF受體家族的跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）。能通過促進訊號級聯反應，調節腫瘤細胞的生長、信號傳導、分化、粘附、遷移及存活。基於其在腫瘤生物學中的多元作用以及在肺癌中廣泛過表達，EGFR成為肺癌領域開發非常成功的治療靶標。現時，臨床上已經開發出多種靶向EGFR的治療藥物（EGFR-TKI、單抗等）[3]。

現時，EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC患者的標準治療選擇，但是獲得性耐藥成為影響患者進一步獲益的關鍵因素。EGFR-TKI常見耐藥機制可能是由於在細胞質結構域中發生EGFR突變以及小細胞轉化、C-Met、ALK及ERBB2擴增/突變等。MRG003是由樂普生物旗下的美雅珂公司研發的靶向EGFR的新型ADC藥物，具有高親和力/快速內吞的創新EGFR抗體部分和成熟且經多個臨床驗證的vcMMAE ADC平臺，並且有合理的藥物抗體比（DAR）設計。其作用機制獨立於導致EGFR-TKI和抗體靶向藥物耐藥的機制。基於靶向聯合化療的創新結構設計，預期MRG003能够克服因常見突變導致的多種不同類型耐藥。並且臨床前研究已經證實MRG003針對T790M突變NSCLC腫瘤模型，具有顯著增强的抗腫瘤活性[3]。

而針對驅動基因突變陰性的NSCLC患者，既往以化療為主的綜合治療是主要治療管道。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑及抗血管生成靶向藥物的應用，這部分患者的治療手段逐漸多樣化。但在二線治療中，對於既往未接受免疫治療的患者，二線可選擇免疫檢查點抑制劑治療，但僅推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗或阿替利珠單抗。對於免疫治療有禁忌症的患者，二線則推薦多西他賽或者培美曲塞，但研究表明這些療法對患者的生存改善並不理想。對於一線接受過免疫治療的患者，二線推薦聯合化療方案，但患者可能面臨化療耐藥的影響。囙此，總體而言，驅動基因突變陰性的NSCLC患者面臨的治療選擇有限，且生存獲益仍有待提高[4,5]。

在這項MRG003用於EGFR陽性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗中，3例晚期NSCLC患者既往接受EGFR-TKI或化療，疾病進展後序貫MRG003治療僅2次（6周）就獲得PR，療效十分顯著，既有力驗證了MRG003能有效克服EGFR耐藥突變的治療特性，又為驅動基因突變陰性的NSCLC患者二線治療提供了新的治療思路，並提示MRG003可能獨立於ALK、ROS1、BRAF、cMET、NTRK和KRAS狀態以及有可能在表達PD-L1的腫瘤類型中定義新的標準治療。

MRG003是目前國內處於臨床研究階段首創的靶向EGFR的ADC藥物，其針對EGFR陽性晚期實體瘤進行的I期臨床試驗即將發佈於2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會。並且，現時樂普生物旗下的美雅珂公司正在中國開展MRG003單藥用於復發性或轉移性晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）、膽道癌（BTC）及鼻咽癌（NPC）的II期臨床試驗。總的來說，MRG003是EGFR陽性晚期實體瘤治療領域中具有重大潜力的ADC藥物，期待相關研究成果早日披露，進一步豐富臨床治療決策。

現時該Ⅱ期臨床試驗仍在招募中，招募對象包括：存在EGFR突變並經過相應EGFR-TKI標準一線或二線治療失敗，或者無EGFR突變經過一線標準治療失敗的NSCLC患者。如果您對本臨床研究有興趣，可以聯系：

聯繫電話：021-61637960
電子郵箱：office_linchuang@lepubiopharma.com
或前往以下研究中心看醫生門診，門診時間見下錶。

*病例由湖南省腫瘤醫院鄔麟教授和湖南省直中醫院肖茂良主任提供並審閱。

參考資料：
[1]https://gco.iarc.fr/today/home
[2]非小細胞肺癌輔助治療胸外科共識專家組.中國胸外科專家共識（2018版）.中國肺癌雜誌.2018.21（10）：731-736.
[3]樂普生物招股說明書
[4]HannaNH，Schneider BJ，Temin S，et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell LungCancer Without Driver Alterations: ASCO and OH（CCO）Joint Guideline Update[published online ahead of print，2020 Jan 28]. J Clin Oncol. 2020；JCO1903022.
[5]BarnfieldPC，Ellis PM. Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: NewDevelopments for Tumours Not Harbouring Targetable Oncogenic Driver Mutations.Drugs. 2016 Sep；76（14）：1321-36.

*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點

文章來源：醫學界腫瘤頻道