乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴重威脅著女性生命健康。抗HER2治療是HER2陽性乳腺癌患者的治療基石，當前，如何克服耐藥問題已成為研究者探索的重點。一項樂普生物的新型抗HER2抗體藥物偶聯物（ADC）MRG002治療HER2陽性晚期實體瘤的多中心、開放標簽、劑量遞增和擴大的I期研究正在如火如荼地開展。吉林大學第一醫院呂錚副主任醫師、賈琳主治醫師收治的一例多線治療後進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，經MRG002治療僅2周期，肝轉移竈從由15.97 mm縮小至10.01 mm，評估為部分緩解（PR）。治療期間患者耐受性好。

病例簡介

初診情況：絕經後女性，6年前因“乳腺癌”行右乳腺癌改良根治術，術後病理：（右側乳腺）浸潤性導管癌III級，腫塊大小3.5 cm*3 cm*2.5 cm，乳頭及各象限未見癌，乳腺旁淋巴結見轉移癌（6/15）。免疫組化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki67（+60%）。術後診斷為右側乳腺浸潤性導管癌IV期。患者經6線治療且使用過拉帕替尼、T-DM1等藥物，目前無有效的治療方案。

表1  患者的治疗经过

入組情況

綜合評估患者，ECOG評分為1分，具有符合RECIST v1.1定義的可測量病竈，並符合所有入組標準，於2021.4.20簽署知情同意書，2021.5.10入組接受MRG002治療。患者基線期多發轉移（肺轉移、肝轉移），2021.6.21治療第2周期時進行了第1次影像學評估，發現肝轉移竈由15.97 mm縮小至10.01 mm（圖1）。評估為PR。同時患者治療期間耐受性好，不良反應多為1級。

MRG002未來可期

乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴重威脅著女性生命健康。其中，HER2陽性乳腺癌占比約為20%~25%。曲妥珠單抗的問世顯著改善了這部分患者的預後，隨著患者生存期的延長、靶向治療的廣泛應用，耐藥已成為臨床亟待解決的重點問題。早在100多年前，著名的德國科學家、諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Paul Ehrlich就提出了“魔術子彈”（magic bullet）的概念，隨著生物技術水平的發展，單克隆抗體研發的不斷突破，以ADC為代表的“魔術子彈”帶來了腫瘤治療領域的新希望，也成為了國內外抗體藥物研發的新熱門。

這項多中心、開放標簽、劑量遞增和擴大的I期臨床研究旨在探索MRG002治療HER2陽性晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、有效性和藥代動力學特征。7月2~3日，2021年中國臨床腫瘤學年度進展研討會（BOC）暨Best of ASCO®️ 2021 China（BOA）上公布了研究的初步結果，MRG002安全性良好，16例可評估療效的乳腺癌患者客觀緩解率（ORR）高達50.0%，疾病控製率（DCR）高達81.3%。振奮人心的數據再次證實了ADC藥物的臨床應用前景。

當前，對於HER2陽性晚期乳腺癌，國內外多個指南推薦的標準一線治療方案為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，二線治療有乳腺癌領域首個ADC類藥物T-DM1、小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）吡咯替尼等，三線治療尚未達成共識，多個ADC類藥物正在積極探索布局。回首本例乳腺癌患者的診療經過，首先，患者在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、吡咯替尼多個抗HER2靶向治療、化療、放療等多線治療後疾病進展，納入臨床研究，予MRG002治療2個周期即觀察到了肝轉移竈的明顯縮小，療效評價為PR。MRG002在T-DM1經治HER2陽性晚期乳腺癌患者中仍然有效，彰顯了MRG002強大的抗腫瘤療效，這與其獨特的結構和創新的作用機製相關。MRG002由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細胞表面HER2抗原特異性結合，內化並釋放細胞毒有效載荷MMAE，有效抑製微管蛋白聚合，從而幹擾有絲分裂等微管相關功能，發揮殺傷腫瘤細胞的作用。放眼當下乳腺癌抗HER2治療研究進展，MRG002對於T-DM1經治患者依然具有良好的抗腫瘤活性，類似的結果僅在DS-8201相關研究中可見。第二，患者在治療過程中不良反應可控。MRG002創新的經修飾曲妥珠單抗在Fc區具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導致Fc與效應免疫細胞結合減少，盡可能避免了MRG002對免疫細胞的潛在殺傷作用，保護了患者的免疫功能。隨著隨訪時間的延長，研究者將進一步觀察MRG002的療效和安全性。

目前，這項MRG002治療HER2陽性晚期實體瘤患者的多中心、開放標簽、劑量遞增和擴大的I期臨床研究仍在積極開展，可喜的是，題為“FIH Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors”的研究摘要成功被歐洲腫瘤內科學會（ESMO）2021年會收錄，而MRG002治療HER2低表達局部晚期或轉移性乳腺癌的臨床研究也在布局。期待更多研究結果的發布，為這部分患者帶來新希望！

（病例提供和全文審校：吉林大學第一醫院賈琳主治醫師、呂錚副主任醫師）

文章來源：中國醫學論壇報