徐瑞華教授：MRG003榮登2021ESMO，有望成為首個EGFR靶向ADC，造福晚期實體瘤患者

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2021年09月17日 09:53

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MRG003在I期臨床試驗中療效與安全性俱佳，研究成果亮相2021 ESMO，前景值得期待。

近年來，抗體偶聯藥物（ADC）成為腫瘤治療領域的重點研發方向之一。中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授作為主PI牽頭了樂普生物靶向EGFR的ADC藥物MRG003在晚期實體瘤的I期臨床試驗，2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO大會）公佈的初步結果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為30%，疾病控制率（DCR）為63%，其中頭頸部鱗癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）患者的ORR分別為40%和44%，DCR分別高達80%和78%。 MRG003展現出良好的療效與可控的安全性，藉此機會，“醫學界”特邀徐瑞華教授就MRG003相關問題接受專訪，並整理如下，以饗讀者。

醫學界：ADC藥物開發中，靶點選擇是極為關鍵的一環，目前實體瘤領域的靶點開發逐漸多元化，您如何看待以EGFR作為靶點的ADC藥物的開發價值？

▎徐瑞華教授：近年來，ADC藥物在實體瘤領域的開發十分迅猛。在藥物作用靶點的選擇上，也看到了越來越多新的嘗試。其中，EGFR信號傳導通路與腫瘤細胞的擴增過程密切相關。 EGFR的過度表達及其特異性配體EGF、TGFα等的結合可導致EGFR的異常激活；而活化的EGFR可進一步激活、調控多條信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖、遷移，並通過介導VEGF表達促進腫瘤血管新生，進而在腫瘤的發生、發展、惡性程度及預後等過程中發揮重要作用。因此，通過阻斷EGFR介導的信號轉導通路能達到治療腫瘤的效果^[1,2]。

基於上述特點，EGFR在ADC藥物研發領域成為備受青睞的治療靶點。目前，靶向EGFR的ADC藥物主要開發領域包括SCCHN、NPC和非小細胞肺癌（NSCLC）等，這些腫瘤細胞中EGFR陽性率分別約為86.5%、82.7%、60.0%，相比正常組織有更高的表達，說明EGFR可能成為ADC藥物中極具開發前景的理想靶點^[1]。

醫學界：您作為主PI牽頭開展了MRG003在EGFR陽性晚期實體瘤進行的I期臨床試驗，2021ESMO已經公佈了該I期臨床試驗的階段性成果，請您解讀下相關研究數據。

▎徐瑞華教授：樂普生物的這項試驗是針對晚期實體瘤的開放標籤、多中心I期臨床研究[3]，包括Ia期劑量遞增及Ib期劑量擴展階段。截至2020年12月11日，Ia期臨床試驗已入組22名患者（劑量0.1至2.5 mg/kg），Ib期臨床試驗已入組39名EGFR陽性實體瘤患者，包括復發及轉移性SCCHN（13名）、NPC（14名）及結直腸癌（CRC，12名）患者。 Ia和Ib期患者的中位年齡分別為 56.5 和 52 歲。既往治療線數的中位數為3線。進行該試驗旨在(i)確定最大耐受劑量（MTD）和第二階段推薦劑量（RP2D）；以及(ii)評估MRG003治療晚期實體瘤的安全性、藥代動力學、免疫原性及初步療效等。

對於Ib期，確定的RP2D為2.5mg/kg。 22名Ia期患者中，18名接受了腫瘤評估，ORR為6%，DCR為33%；39名Ib期患者中，27例可評估療效，其中獲得最佳客觀緩解（BOR）的患者包括11名達部分緩解（PR，含8名經確認患者）和9名達疾病穩定（SD），ORR為30%，DCR為63%。其中，SCCHN患者的ORR為40%，DCR為80%；NPC患者的ORR為44%，DCR為78%。目前，Ib期劑量擴展的入組已完成，正在對患者進行隨訪。本次ESMO大會公佈的初步療效數據令人驚喜。此外，在安全性方面，本試驗中觀察到的大多數不良事件可通過劑量調整及對症治療來管理，總體而言，患者耐受性良好。

醫學界：MRG003在療效上的突破，與其獨特的結構和創新作用機制密不可分，作為新一代ADC藥物，請您談談MRG003的相關特點。

▎徐瑞華教授：作為一種新型ADC藥物，樂普生物MRG003能特異性識別並結合腫瘤細胞表面的EGFR，然後通過EGFR介導的內吞作用而內化至腫瘤細胞中。連接子被溶酶體蛋白酶裂解後，細胞毒有效載荷釋放到細胞質中，發揮抗腫瘤作用。

圖1. MRG003的作用機理

從結構上看，MRG003由人源抗體和MMAE（甲基澳瑞他汀衍生物）通過可裂解連接子連接而成。體外試驗顯示，MRG003的抗體組分憑藉與EGFR的較高結合親和力，促進MRG003在腫瘤細胞中的快速內吞。 MMAE作為一種強效抗腫瘤毒素，其細胞殺傷力及旁觀者效應已在多種腫瘤細胞中得到證實，能有效抑制微管蛋白聚合，從而乾擾有絲分裂過程並導致腫瘤細胞死亡。 MRG003在臨床前及臨床研究中都能呈現出強效的抗腫瘤活性。

醫學界：目前，全球並無已上市的EGFR靶向ADC藥物產品，儘管國內已有多家生物技術公司佈局，但僅樂普生物MRG003進入臨床研究階段。據此，請您談談MRG003的應用前景如何？

▎徐瑞華教授：EGFR在多種腫瘤中過度表達，已經成為多種成功上市的治療藥物（包括單抗及靶向小分子藥物，如EGFR-TKI）的活躍靶標[4]。 MRG003是目前國內處於臨床研究階段的首創的靶向EGFR的ADC藥物，有望填補EGFR靶向藥物及二線及以上全身性治療失敗的EGFR陽性晚期或轉移性實體瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿足的醫療需求，在臨床上具有廣闊應用前景。值得一提的是，肺癌的發病率和死亡率均高居我國惡性腫瘤首位，EGFR突變又是最常見的突變類型之一，傳統EGFR-TKI治療後會出現不可避免的耐藥性，MRG003能有效地克服EGFR-TKI治療導致的耐藥，很可能為耐藥後的患者提供新的治療選擇，帶來進一步延長生存期的希望。

目前正在國內開展MRG003單藥用於復發性或轉移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、膽道癌（BTC）及NPC的II期臨床試驗，並且也已經開始看到良好的試驗結果，這也給了我們很大的信心繼續開展MRG003在其他適應證上的探索研究，以期造福於更多EGFR陽性的晚期實體瘤患者。

专家简介

徐瑞華教授

徐瑞華，醫學博士，中山大學腫瘤防治中心主任、醫院院長、研究所所長，華南腫瘤學國家重點實驗室主任，教授，博士生導師。

中國抗癌協會副理事長，中國臨床腫瘤學會候任理事長，中國抗癌協會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學會腸癌專委會主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學》主編。

從事腫瘤內科臨床工作30餘年，取得突破性成果：1.應用ctDNA甲基化等液體活檢技術提高了消化系統腫瘤的早診率；2.創建了高效低毒的晚期胃腸腫瘤治療新方案和新體系，成為新的國際標準；3.腫瘤轉移耐藥研究取得突破，創新了腫瘤免疫治療策略及聯合方案，提高了免疫治療療效。所治療胃腸病患的5年生存率可達國際領先水平，是我國腫瘤內科學具有重要影響力的學術帶頭人之一。以通訊或第一作者在國際頂級期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等發表SCI論文199篇，連續入選中國高被引學者榜單。以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項及省部級一等獎6項。入選南粵百傑人才培養工程、國家百千萬人才工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專家。

參考文獻：
[1]樂普生物招股說明書
[2]楊雅瓊, 李宗海. 以EGFR為靶點的腫瘤分子靶向藥物研究進展[J]. 中國生物工程雜誌, 2012, 32(5):91-91.
[3] Qiu M, Guo Y, Guo W, et al. FIH Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors. 2021 ESMO. Abstract 1834.
[4]王名雪, 李壯林. 靶向表皮生長因子受體的抗腫瘤治療研究進展[J]. 藥學研究, 2019(10):584-589.