雙星閃耀ESMO，樂普生物奏華章

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雙星閃耀ESMO，樂普生物奏華章

2021年09月14日 13:03

9月16~21日，萬眾期待的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會即將線上盛大召開。金秋九月正是收穫之際，全球腫瘤學界專家學者云端相聚，共議前沿新知，共話學術發展，共商未來大計。作為近年來的研究熱點之一，ADC類藥物的臨床研究開展得如火如荼，承載著領域新希望的“魔術子彈”在本屆ESMO年會上再展實力。由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授和同濟大學附屬東方醫院李進教授分別領銜的探索MRG003和MRG002的I期臨床研究同時入選ESMO ePoster，在世界舞台展示了中國實力，奏響了樂普生物華章。

創新突破，靶向EGFR的MRG003治療晚期實體瘤療效初顯

MRG003是由EGFR靶向單抗與強效的微管抑製劑MMAE分子通過vc鏈接體偶聯而成的ADC，是創新性靶向EGFR的ADC類藥物。 EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，其在細胞生長、發育和分化過程中發揮著重要作用。研究顯示，多種實體瘤中均有EGFR高表達，EGFR單抗可特異性結合EGFR受體，從而阻斷EGFR與其配體的結合，發揮抗腫瘤作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors

這項由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭的多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展的I期臨床研究，探索了MRG003治療晚期實體瘤患者的安全性和初步有效性。 Ia部分設計為“3+3”劑量爬坡試驗，晚期實體瘤患者接受每3週一次、最多8個週期的MRG003治療，治療起始劑量為0.1 mg/kg，隨後遞增為0.3、0.6、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg。 Ib擴展試驗探索每3週一次、2.5 mg/kg 劑量下MRG003治療多線經治、晚期/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）和結直腸癌（CRC）患者的安全性、劑量限制性毒性（DLT）和抗腫瘤活性。每6週進行一次療效評估。

Ia劑量爬坡試驗納入了22例未知EGFR狀態的實體瘤患者，中位年齡為56.5歲。 Ib擴展試驗納入了39例經免疫組化（IHC）確認為EGFR陽性（13例SCCHN、14例NPC和12例CRC）的實體瘤患者，中位年齡為52歲，患者的平均經治線數為3（1-6），確認的Ib RP2D（II期臨床研究推薦劑量）為2.5 mg/kg。安全性方面，患者常見的≥20%的治療相關不良事件（TRAE）有皮疹，AST升高，脫髮，食慾下降，ALT升高，瘙癢，肌肉痛，乏力、發熱和白細胞計數減少。 14例患者（23%）發生了≥3級的TRAE，這些患者均在2.5 mg/kg治療隊列中。

療效方面，18例Ia患者（18/22）進行了療效評估，客觀緩解率（ORR）為6%，疾病控制率（DCR）為33%。在27例進行療效評估的Ib患者（27/39）中，最佳客觀反應（BOR）包括11例部分緩解（PR，8例確認）和9例疾病穩定（SD），ORR為30%，DCR為63%。其中SCCHN患者的ORR為40%，DCR為80%，NPC患者的ORR為44%，DCR為78%。 Ib擴展試驗已完成患者的納入工作，目前正在進行患者的隨訪。

結論：這項I期臨床研究顯示了MRG003在多線治療後晚期實體瘤（包括NPC和SCCHN）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

花開兩朵，MRG002治療HER2陽性晚期實體瘤初露曙光

MRG002由糖型優化的曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯而成，曲妥珠單抗可與腫瘤細胞表面HER2抗原特異性結合，內化並釋放細胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而乾擾有絲分裂等微管相關功能，發揮殺傷腫瘤細胞的作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors

由同濟大學附屬東方醫院李進教授牽頭的這項多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展的I期臨床研究旨在評估MRG002治療HER2陽性晚期/轉移性實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學特徵和初步抗腫瘤活性。 Ia部分設計為“3+3”劑量爬坡試驗，起始劑量為0.3 mg/kg，隨後遞增為0.6、1.2、1.8、2.2、2.6和3.0 mg/kg；Ib擴展試驗探索每3週一次、2.6 mg/kg劑量下MRG002治療多線經治、晚期/轉移性乳腺癌、胃癌等HER2陽性實體瘤患者的安全性、劑量限制性毒性（DLT）和抗腫瘤活性，每2個週期進行一次療效評估。

Ia階段共納入25例HER2陽性晚期/轉移性實體瘤患者（19例乳腺癌、3例唾液腺癌、2例胃癌、1例結直腸癌），確定了MRG002治療的最大耐受劑量（MTD）和RP2D。患者的中位年齡為53（30-66）歲，中位治療線數為5（1-11），接受每3週一次、最多8個週期的MRG002治療。安全性方面，≥20%常見的TRAE有中性粒細胞計數減少，AST升高，白細胞計數減少，乳酸脫氫酶升高，脫髮，CPK升高，ALT升高，甘油三酯升高，膽固醇升高，GGT升高，食慾下降和感覺減退。不良事件多為輕至中度。最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞計數減少和甘油三酯升高各3例（12%）。 6例患者（24%）發生了治療相關嚴重不良事件（SAE），包括GGT升高，AST/ALT升高，中性粒細胞計數減少，LEVF減少，疲勞和周圍神經病變。

療效方面，在至少進行過一次腫瘤評估的21例患者中，9例評估為PR（43%），8例為SD（38%），4例為疾病進展（PD，19%）。其中，16例HER2陽性乳腺癌患者的療效評估為8例PR，5例SD，ORR為50%（8/16），DCR為81%（13/16）。 3.0 mg/kg治療劑量下發生了2例DLT，包括LVEF降低和CPK升高。因此，最終確認的RP2D為2.6 mg/kg，目前評估該劑量下MRG002療效和安全性的Ib擴展試驗正在積極開展中。

結論：MRG002的劑量遞增試驗顯示了其在HER2陽性實體瘤（乳腺癌、胃癌等）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，II期臨床研究將繼續前行探索。

喜訊連連，在9月25~29日即將召開的第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上，李進教授將在大會主旨報告專場詳述該研究進展，而解放軍總醫院腫瘤醫學部江澤飛教授將在創新專場帶來新型抗體偶聯物（MRG002-ADC）治療HER2低表達晚期乳腺癌的多中心II期研究的主題報告。我們拭目以待！

小結

此次，兩項ADC藥物的I期臨床研究在ESMO大會展示了可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，振奮人心的數據再次證實了ADC藥物的臨床應用前景。期待更多臨床研究結果的發布，為EGFR陽性、HER2陽性實體瘤患者提供治療新選擇！